В настоящее время высоко доказательных данных об эффективности различных лекарственных средств при COVID-19 инфекции нет. Выполнены ряд экспериментов in vitro и на животных моделях, а также единичные клинические исследования с малой выборкой пациентов, опубликованы описания случаев и серии случаев о потенциальной активности некоторых препаратов против SARS-CoV-2. Часть данных, экстраполированных в настоящее время на COVID-19, получены из исследований на других коронавирусах, вызывающих тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV) и ближневосточный респираторный синдром (MERS).

Несмотря на то, что большинство международных организаций рекомендуют использовать только патогенетическую и симптоматическую терапию (поддерживающее лечение) тяжелой коронавирусной инфекцией, многие страны начали применение потенциально действующих на SARS-CoV-2 лекарственных средств в рамках экспериментальной терапии по жизненным показаниям у тяжелых пациентов с коронавирусной инфекцией или клинических исследований.

Хлорохин и гидроксихлорохин. В последние годы in vitro обнаружена противовирусная активность хлорохина и гидроксихлорохина. В работе Wang et al. продемонстрировано, что хлорохин блокировал инфицирование клеток SARS-CoV-2 путем изменения эндосомальной pH, что нарушало слияние вируса с клетками, а также влиял на гликозилирование клеточных рецепторов, используемых возбудителем (Wang M. et al., 2020). Вскоре было инициировано более 15 клинических исследований для оценки эффективности хлорохина и гидроксихлорохина при лечении COVID-19. Предварительные данные лечения более 100 пациентов показали, что хлорохин фосфат уменьшает вероятность прогрессирования SARS-CoV-2 пневмонии, способствует более быстрой элиминации вируса и сокращению сроков заболевания (Gao J. et al., 2020). Впоследствии консенсус специалистов Китайской народной республики рекомендовал хлорохин пациентам с SARS-CoV-2 пневмонией любой степени тяжести, не имеющим противопоказаний к данному средству, в дозе 500 мг дважды в день до 10 дней (Multicenter Collaboration Group, 2020).

Гидроксихлорохин, являющийся аналогом хлорохина, обладает более высокой активностью в отношении SARS-CoV-2, лучшим профилем безопасности, меньшим числом лекарственных взаимодействий, и может быть использован в более высоких дозах, в том числе при длительных курсах терапии (Yao X. et al., 2020; Marmor M. et al., 2016) . Исследовательская группа D.Raoult во Франции провела оценку применения гидроксихлорохина и комбинации гидроксихлорохина и азитромицина для лечения пациентов с подтвержденной COVID-19 инфекцией (36 пациентов, 6 – бессимптомные, 22 – с признаками поражения верхних и 8 – с признаками поражения нижних дыхательных путей) (Gautret P. et al., 2020). 14 пациентов получали только гидроксихлорохин 600 мг в день в 3 приема, 6 пациентов – гидроксихлорохин в той же дозе вместе с азитромицином 500 мг в первый день, 250 мг в сутки со второго по пятый день лечения, 16 пациентов, не получавших гидроксихлорохин, явились группой контроля. Длительность терапии составила 10 дней. Конечной точкой являлось наличие или отсутствие выделения SARS-CoV-2 из верхних дыхательных путей, детектируемого методом ПЦР в носоглоточных смывах, на 6-ой день терапии. 70% пациентов, получивших гидроксихлорохин, продемонстрировали вирусологическое излечение по сравнению с 12,5% пациентов контрольной группы, на 6-ой день лечения (р=0,001). При сопоставлении комбинации гидроксихлорохина с азитромицином и монотерапии гидроксихлорохином, 100% пациентов в группе комбинированной терапии достигли вирусологического излечения по сравнению с 57,1% в группе монотерапии (р<0,001). Эффективность лекарственного средства была выше у пациентов с симптомной COVID-19 инфекцией.

В то же время следует отметить и уже имеющиеся результаты исследований, не демонстрирующих эффективность гидроксихлорохина в комбинации с азитромицином. В другой работе, включавшей 11 тяжелых пациентов с SARS-CoV-2 пневмонией с неблагоприятным преморбидным фоном (ожирение – 2, злокачественное новообразование – 3, онкогематологическое заболевание – 2, ВИЧ - 1), также использовалась комбинация гидроксихлорохина и азитромицина, которая не продемонстрировала вирусологического излечения на 5-6 день терапии у 8 из 10 пациентов (Molina J. et al., 2020). В течение 5 дней 1 пациент умер, 2 были переведены в ОРИТ, у 1 пациента терапия прекращена досрочно из-за значимого удлинения интервала QT. Дискордантность получаемых результатов может быть во многом обусловлена временем от появления первых симптомов до назначения гидроксихлорохина: возможно, раннее использование препарата способно более быстро прерывать прогрессию заболевания до момента развития тяжелых осложнений, когда роль любых противовирусных средств является крайне ограниченной (по аналогии с ранним применением озельтамивира при тяжелом гриппе).

И аминохинолины, и азитромицин способны удлинять интервал QT, увеличивая риск потенциально фатальных желудочковых аритмий. Кроме того, при длительном применении аминохинолинов возможно развитие ретинопатии и кардиомиопатии. Соответственно, при использовании хлорохина и гидроксихлорохина, особенно, в комбинации с азитромицином, следует тщательно мониторировать ЭКГ, отменяя данные лекарственные средства при появлении признаков кардиотоксичности.

Лопинавир / ритонавир. Лопинавир – ингибитор протеазы вируса иммунодефицита человека, усиленный ритонавиром (бустером, ингибирующим активность цитохрома P450 и повышающего биодоступность лопинавира), широко используются для лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией. На компьютерных моделях было показано сродство лопинавир/ритонавира к основной протеиназе SARS-CoV-2 (Mpro), блокирование которой должно было препятствовать синтезу вирусных белков и тем самым приводить к формированию неспособного к репликации вируса. Однако в настоящее время клинические исследования не демонстрируют эффективность лопинавир / ритонавира при COVID-19. В рандомизированном открытом клиническом исследовании 199 пациентов с тяжелой пневмонией лопинавир / ритонавир 400 / 100 мг каждые 12 часов внутрь в течение 14 дней + стандартная терапия сравнивался только со стандартной терапией (Cao B. et al., 2020). Добавление лопинавира/ритонавира по сравнению со стандартной терапией не сопровождалось клиническим улучшением, снижением частоты детекции вирусной РНК в респираторных смывов и снижением летальности. Не обнаружено статистически значимой разницы по искомым точкам при раннем назначении лопинавир/ритонавира по сравнению с его более поздним назначением, а также в подгруппах менее и более тяжелых пациентов. Побочные эффекты со стороны ЖКТ чаще отмечались в группе лопинавир/ритонавира, 13,8% пациентам терапия данным лекарственным средством прекращена досрочно из-за связанных с ним побочных эффектов.

Дискутируется вероятность клинического ответа пациентов с SARS-CoV-2 на лопинавир / ритонавир при его раннем назначении до развития пневмонии, однако данный момент должен быть уточнен в клинических исследованиях. В случае принятия решения о назначении лопинавир/ритонавира для лечения COVID-19 обязательно следует уточнять ВИЧ-статус пациента, и при выявлении ВИЧ-инфекции использовать данное средство лишь в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

Ремдесивир. Ремдесивир – внутривенное лекарственное средство, новый нуклеотидный аналог, ингибирующий РНК-полимеразу и преждевременно прекращающий транскрипцию вирусной РНК. Данный препарат потенциально активен в отношении вирусов лихорадок Эбола и Марбург, респираторно-синтициального вируса, вирусов Nepah и Hendra, а также ряда коронавирусов, включая SARS-CoV, MERS и SARS-CoV-2 (Wang M. et al., 2020; Sheahan P. et al., 2020). В исследовании на культуре человеческих клеток рака печени, чувствительных к SARS-CoV-2, ремдесивир эффективно ингибировал репликацию SARS-CoV-2 в концентрациях, потенциально достижимых в организме пациентов (Wang M. et al., 2020). Эффективность ремдесивира зафиксирована в описаниях клинических случаев лечения коронавирусной инфекции (Cao Y. et al., 2020). В настоящее время запущено сразу несколько рандомизированных исследований, которые позволят оценить клиническую эффективность данного препарата при COVID-19 (Al-Tawfiq J. et al., 2020). Из сообщаемых побочных эффектов ремдесивира наиболее часто регистрировались тошнота, рвота и повышение уровня печеночных трансаминаз.

Фавипиравир. Ингибитор РНК-полимеразы, обладающий активностью в отношении ряда флави-, арена-, альфа-, фило-, бунья-, норо и других РНК-овых вирусов. В проспективном мультицентровом открытом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность фавипиравира против арбидола у пациентов с COVID-19 (Chen C. et al., 2020). Частота клинического выздоровления на седьмой день в группе фавипиравира составила 71,4%, в группе арбидола – 55,9% (р=0,02), время до разрешения лихорадки и кашля статистически значимо было меньше в группе фавипиравира (p<0,001). Частота использования дополнительной поддержки кислородом и неинвазивной ИВЛ в двух группах не отличалась (p>0,05). Также инициированы предварительные клинические исследования эффективности фавипиравира для COVID-19 в Китае (Dong L. et al., 2020).